基于肠促胰素的食欲控制：未来 50 年的发展

肠催小肠素（Incretin）是一类在食物养分物质性刺激下，由小肠内腺体肝细胞化学合成腺体的皮质醇，可通过有利于β肝细胞的血清腺体、可抑制α肝细胞不必要的小肠升糖素腺体、延缓胃排空及可抑制食欲等多个都能参与本体血清参量平衡。

在以前的十年里，基于肠催小肠素的切除杀菌剂物，最主要小肠高血清素样小分子 1（GLP-1）蛋白可抑制作用和二小分子基小分子酶（DPP-4）抗病毒，太大改善了对 2 M-冠心病的整体管理者。迄今的切除却是需要最主要长效 GLP-1 蛋白可抑制作用、GLP-1 N-和根基血清以固定比例第一组的混和杀菌剂以及肺部脑的可仍然输注 GLP-1 蛋白可抑制作用的微M-渗透液压。

愿景，吗啡或排单单 GLP-1 N-有显然成想像。此外，吗啡催 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白氨酸蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白氨酸胆汁酸介导蛋白（TGR5）迄今仍在研究工作期中。

GLP-1 与其它肝皮质醇如 YY 小分子、小肠高血清素、胃泌素、依赖性催血清（GIP）、肠催小肠酶小分子、小肠泌素，静脉活性肠小分子（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶介导小分子（PACAP）的相结合显然下降 GLP-1 下降血清和体型的效可不。基于肠催小肠素切除在其它教育领域的可不用于也受到日渐多的关注，如 1 M-冠心病、糖代谢异常、冠心病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肺病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至神经系统冠心病病症等不足之处。

因此，在愿景几年基于肠催小肠素的切除显然却是以外 2 M-冠心病。这篇文章是 Diabetologia 月刊「愿景 50 年」娱乐活动评论第三部中所的一篇，以庆典 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催小肠素切除的「前生和今生」

基于肠催小肠素切除的演进是降糖新杀菌剂物根基研究工作非常急于且有着代表性的例证。在化学物质研究工作中所发掘单单，吗啡和静脉药剂后血清腺体的下降量相异，随后发掘单单这一成因的状况是肠催小肠素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究工作者化学合成和制取了这些小分子皮质醇并通过静脉药剂至 2 M-冠心病病症，由此发掘单单了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 抗病毒被确指出减低诱导 GLP-1 的必要都能。

直到从前，有相异子类的 DPP-4 抗病毒可以用到，尽管其结构和杀菌剂代动力学太大反之亦然异，但这些氟硫化物的杀菌剂效学特点和诊断一般说来相似。各种 GLP-1 N-已采用相异的延长Mode（如交换、不饱和脂肪酸侧链、共价氨酸大分子以及制取基于微球的缓效杀菌剂）。

；也，GLP-1 N-可以分为短效（主要控制餐后血清）和长效（24 同一等待时间具备活性、主要控制耐受血清及增大餐后血清不确定性）两种杀菌剂。相异 GLP-1 N-和 DPP-4 抗病毒的特点使得基于肠催血清的切除较为为新颖。

基于肠催小肠素切除的期望：迄今却是需要注意到的

GLP-1 蛋白可抑制作用教育领域值得注意的演进主要大部分所在长效杀菌剂（即每周或较为短等待时间内药剂一次）和较为加便捷的给杀菌剂系统及药剂笔器材。迄今，各种一周一次 GLP-1 蛋白可抑制作用从未曾被可不运而生或处于诊断检验期中。鉴于其切除小窗狭窄，假设为降糖敏感度和胃小肠药物间的连续性，相较除此以外的氟硫化物，愿景的长效 GLP-1 蛋白可抑制作用大幅度减低治果而药物增大似乎不太显然。

其它最主要肺部脑的微M-渗透液压，却是需要连续 6 个月或较为短等待时间内获释奥托一世那小分子。另外，有些国际组织有 GLP-1 N-和根基血清以固定比例混和的第一组剂。这种混和杀菌剂与个别氟硫化物相较优势在于整体上能较为好地控制糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白可抑制作用单杀菌剂切除头痛药物单单现率较为低。

与整合长效氟硫化物/杀菌剂的演进趋势相对可不，实质性概述其切除前瞻性甚至短效 GLP-1 N-对于控制餐后血清也将成热点。愿景氟硫化物的半衰期较短效杀菌剂较为短仅 1 ~2 h，这些氟硫化物显然作为长效 GLP-1 蛋白可抑制作用或N-对根基血清切除的必需。短效 GLP-1 N-的一个优点是头痛和呕吐的单单现率较为高。迄今，一周一次的吗啡 DPP-4 抗病毒也即将研究工作中所。

基于肠催小肠素切除的期望：迄今还未曾注意到的

给杀菌剂的新都能

静脉药剂 GLP-1 却是需要显然使血清恢复正常，且 GLP-1 N-有着较强的降血清效可不，但皮射仍不能使许多病症血清恢复正常。经过DPP-4 抗病毒切除，HbA1c

其它给杀菌剂作法最主要：排单单杀菌剂，但大肠中所 GLP-1 的局部游离效可不显然受限这种作法；呼吸道或消化道给杀菌剂，以前从未曾太大概述，但不太显然在诊断实践中所可不用于；GLP-1 从外部进入化学物质脑脊液（如胃或静脉药剂）的给杀菌剂都能在愿景显然却是需要实质性概述。

提升诱导 GLP-1 腺体是愿景值得概述的作法。迄今针对小肠 L 肝细胞 G 蛋白氨酸蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上却是需要控制血清，但控制血清必要的氟硫化物安全性性反之亦然。其它却是需要最主要养分亦同承受，主要是肝细胞内成份。事实上，瘦身疗程后诱导 GLP-1 pH下降了约 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激诱导 GLP-1 腺体的理应，但是迄今还未曾发掘单单平庸的性刺激 L 肝细胞腺体 GLP-1 的作法。

可以似乎，在愿景 50 年，基因切除显然远超一个为广泛的诊断可不用于水平。通过基因切除应用，小肠高血清素原通过基因切除应用（如利用腺病毒）转移到其它子类的肝细胞显然会避免诱导 GLP-1 腺体增多。

GIP 蛋白可抑制作用和-HT

由于其却是需要提升餐后性刺激血清腺体的环境心理因素关键作用，GIP 已被指出作为一个潜在的降糖杀菌剂物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 M-冠心病病症中所催血清腺体关键作用却是相对来说，甚至有报导 GIP 却是需要下降小肠高血清素水平。在高血清动物模M-中所，化学修饰的 GIP N-有着一定的降血清效可不，但并没在 2 M-冠心病病症中所来进行检验。

同时，在啮齿类动物模M-中所，GIP -HT却是需要太大改善小肠岛真诚阻止冠心病演进，但某种程度地，这类硫化物也尚未曾在冠心病或冠心病病症中所来进行检验。鉴于 GIP 在有利于血清腺体和脂肪沉积不足之处不存在部分相反的效可不，我们不能肯定 GIP 蛋白可抑制作用或-HT能发挥切除关键作用。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类皮质醇也有降糖关键作用。在动物模M-中所，介导小肠高血清素蛋白却是需要太大改善冠心病和血清抗击。虽然 GIP 和小肠高血清素在 2 M-冠心病和冠心病病症中所的诊断切除中所似乎并没观感单单足够的证据，但在刚的将来这些皮质醇与 GLP-1 联用显然成一种新的切除作法。通过产生混和小分子，各种蛋白可以蛋白介导或可抑制。如胃泌酸平衡素不仅能介导 GLP-1 也能介导小肠高血清素蛋白。混和小分子的化学合成使杀菌剂物对相异蛋白的亲和力最优化。

三重可抑制作用可关键作用于 GLP-1、GIP 和小肠高血清素蛋白。理论上来说，联合小分子的关键作用可不该不错，然而，由于母体皮质醇关键作用的复杂性以及每种小分子药物的发散，调整混和小分子结构使体型和血清控制远超最佳敏感度仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前研究工作向诊断研究工作的发挥作用，由于不存在物种的反之亦然异，在化学物质中所却是需要调整与相异蛋白亲和力间的连续性以远超最佳敏感度。

来自小肠的其它杀菌剂物切除抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指出最重要的有着肠催小肠素关键作用的皮质醇，其它小肠来源不明的物质也参与了糖和总能量参量平衡，从而成愿景的切除抗肿瘤。如由来 L 肝细胞的皮质醇小分子 YY（PYY）有着较强的可抑制食欲的效可不，显然为切除冠心病和 2 M-冠心病备有另外的都能。相反，由胃ε肝细胞腺体的血清素，却是需要有利于饥饿。

因此，拮抗血清素的关键作用显然成下降体型的必要作法。其他肝皮质醇，如胃泌素、小肠泌素、小肠收缩素、静脉活性肠小分子以及输卵管腺苷酸环化酶介导小分子在环境心理因素pH下可以性刺激血清腺体。因此，理论上这些皮质醇可以用于 2 M-冠心病的切除。

值得注意有研究工作得单单结论，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH下降和血清太大改善有关，显然是通过介导小肠内腺体 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些蛋白也显然成通过下降 GLP-1 的腺体远超切除目的的潜在抗肿瘤。先前，日渐多的证据得单单结论小肠酵母的相反却是需要冲击小肠岛真诚和代谢。因此，平衡小肠细菌的组成也显然成愿景 2 M-冠心病的切除作法。

从瘦身疗程切除经验中所发掘单单的杀菌剂物切除作法

有大量 2 M-冠心病病症通过切除使冠心病缓解，因此，有医生提单单切除可以作为 2 M-冠心病病症甚至一些强迫症冠心病病症的有利的切除作法。但考虑到介入切除围疗程期的死亡率不确定性、游离不良及其它败血症，我们却是指出在愿景 50 年瘦身疗程将之前演进成一种为广泛可不用于切除大作法。然而，迄今的瘦身疗程却是需要个人兴趣自此的研究工作，即复制术后人体内的的皮质醇改变上述情况的杀菌剂物切除作法。

到迄今为止，研究工作重点在于肠催小肠素 GIP 和 GLP-1。概述瘦身疗程后冠心病缓解的系统显然有利于确定其它潜在的保守切除作法的心理因素。这些系统最主要肝皮质醇腺体的相反、胃小肠游离和胆汁酸腺体以及小肠酵母的改变。此外，小肠腺体的炎症，如成纤维肝细胞生长位点 19 和 21，显然介导瘦身疗程后血清的太大改善。用到杀菌剂理学作法找到疗程避免其它位点的改变显然会实质性希望太大改善血清和体型。

基于肠催小肠素切除的安全性问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 蛋白可抑制作用）的仍然安全性性，起因小肠腺炎、小肠腺癌、白血病、结肠癌、小肠炎和肺脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在不确定性就有美联社。然而，在这不足之处数据先前仍揭示单单较差的不确定性收益比。

基于肠催小肠素切除的愿景全身性

迄今，基于肠催小肠素的切除主要以外 2 M-冠心病，但各种研究工作从未曾揭示单单这些杀菌剂物在其它全身性不足之处有较为为宽广的期望。基于肠催小肠素切除愿景的一个确定全身性为糖耐量受损（IGT）或耐受血清受损（IFG）。就有美联社对于冠心病和糖代谢受损的这群人，GLP-1 蛋白可抑制作用却是需要亦同防冠心病的起因，切除等待时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验详细信息 DPP-4 抗病毒对糖代谢紊乱的母体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没公指出真正的传染病，因而也没常规的杀菌剂物切除指征，这也是这类这群人杀菌剂物切除的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的假设太大主观，这种较也就是说的分类作法在愿景却是需要反思。

妊娠冠心病病史的性工作者、多囊卵巢综合征性工作者、其它 2 M-冠心病的高危这群人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠催小肠素切除中所获益。

迄今，冠心病的起因和大行其道从未曾远超了大行其道病的程度。GLP-1 蛋白可抑制作用值得注意在部分国际组织被批准用于切除冠心病，自此也有较为多这不足之处的可不用于。GLP-1 蛋白可抑制作用除此以外的剂量和剂M-能否下降体型将证明其为冠心病的终身切除作法。这种切除的潜在好处（仍然体型下降、阻止冠心病和冠心病败血症最主要冠心病事件真相）需在大M-诊断实验中所实质性检验。但传染病最初的这群人观感单单的好处显然却是在晚期组织损伤从未曾演进到其会时单单现。

值得注意的一些研究工作得单单结论，可以作为 1 M-冠心病病症血清切除的来来进行切除太大改善病症血清控制。这种联合切除在愿景 50 年究竟却是需要之前用到还将取决于在其它不足之处究竟除此以外，如免疫切除或闭环血清给杀菌剂系统。

基于肠催小肠素切除的各种冠心病情节的研究工作迄今即将来进行。如果这些研究工作结果揭示有冠心病不足之处的获益，即使血清没相对来说反之亦然异，基于肠催小肠素的杀菌剂物显然在冠心病切除中所可不用于为广泛。然而，到迄今为止已完成的冠心病情节检验未曾揭示单单 DPP-4 抗病毒有相对来说的肺脏受保护关键作用，部分状况显然是研究工作其设计、病人却是需要和检验持续等待时间的局限性。仍然切除或 GLP-1 N-究竟也观感如此从前还尚不明确。

先前，神经系统冠心病病症愿景显然成基于肠催小肠素切除的一个全身性。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统冠心病传染病的动物模M-中所组织学和功能想得到太大改善。值得注意，也有美联社帕金森病病症的记忆和运动障碍也太大太大改善，从而详细信息基于肠催小肠素临床在这一教育领域的切除前瞻性。

如何实质性减低肠催小肠素教育领域现阶段的研究工作？

自 GLP-1 首次确指出血清催泌剂已以前 30 年。许多环境心理因素学的认识和切除作法来自于一些根基研究工作。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学效可不中所许多关键问题将在愿景想得到解答。愿景 50 年，我们想要注意到较为多基于 GLP-1 及相关小分子特点的切除作法，随着全身性的区域内扩大而不再仅限于降糖切除，根据病症的却是需要却是需要最佳的切除作法。以前从未曾单单现了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料的发掘单单显然较为加有利于该教育领域的实质性演进。

详细信息信源住址

编者： 杨茜